Игра происходит между событиями Half-Life и Half-Life 2 и рассказывает историю борьбы человечества с жестокой расой пришельцев, известной как Альянс. Игроки берут на себя роль Аликс Вэнс, которая становится последней надеждой для спасения человечества. Контроль Альянса над планетой только усилился после инцидента в Чёрной Мезе, и население согнано захватчиками в города. Среди жителей остались лучшие земные ученые, включая Аликс и ее отца, доктора Илай Вэнса.
В игре игроки продолжают подпольную научную деятельность, проводят важнейшие исследования и создают инструменты для тех, кто осмелился бросить вызов Альянсу. Каждый день игроки узнают все больше о враге и ищут его уязвимости.